El 30 de agosto de 1832 se casó en Manchester con el reverendo William Gaskell, también de la iglesia unitariana. Tuvieron cinco hijas -de las que sobrevivieron cuatro- y un hijo, William, que murió de la escarlatina cuando contaba pocos años de edad. Sabemos que se integró perfectamente en la sociedad de Manchester, y que siempre fue provinciana de corazón, alegrándose enormemente cuando su marido rechazó la oferta de una parroquia en Londres. Su correspondencia la revela como una mujer inquieta, afectuosa, devota, aunque su reserva respecto a cuestiones más personales ha llevado a algunos críticos a sugerir que su matrimonio no fue del todo feliz.

En Manchester, precisamente, ambientó su primera novela, Mary Burton (1848), donde describe el conflicto entre los trabajadores de una fábrica y los propietarios, y que le valió la acusación, por parte de algunos críticos, de fomentar el enfrentamiento de clases, aunque no encontremos en la novela ningún mensaje revolucionario ni antiburgués.

Tampoco pudo escapar a la polémica con su segunda novela, Ruth (1853), donde aborda el tema de las madres solteras, un tema que en la época se consideraba muy poco «adecuado», y que le valió que dos de los miembros de la congregación de su marido quemaran el libro, y que este fuera retirado de una biblioteca pública de Londres.