Su primera obra dramática, escrita entre 1596 y 1599, está inscrita en la escuela valenciana de la segunda mitad del siglo XVI y posee todas las características de la tragedia de la dramaturgia renacentista. Su marco espacio-temporal es imaginario y su ambiente y personajes palaciegos, por lo que puede adscribirse al género de comedia palatina. La obra plantea una justificación del derecho a rebelarse contra la tiranía. Nísida, protagonista central de esta obra es una de las más admirables heroínas de la tragedia amorosa de todo el teatro de Guillén de Castro.

En El amor constante plantea el tema del tiranicidio y está muy vinculada a la obra trágica de Cristóbal de Virués. Un rey despótico desea ilegítimamente a Nísida, enamorada de Celauro, que no le corresponde. Todo ello lleva al tirano a perpetrar varios crímenes, vengados finalmente por Leónido, hijo secreto de Nísida, ejecutando al rey. La obra sigue de cerca la tragedia de Virués La gran Semíramis y su esquema se reproducirá en la tragicomedia El perfecto caballero.