Posteriormente se dirigió hacia el oeste, a las montañas de Nevada, donde trabajó en los primitivos campos de mineros. Su deseo de hacer fortuna lo llevó a buscar oro, sin mucho éxito, por lo que se vio obligado a trabajar como periodista, escribiendo artículos que enseguida cobraron un estilo personal. Su primer éxito literario le llegó en 1865, con el cuento corto La famosa rana saltarina de Calaveras, que apareció en un periódico firmado ya con el seudónimo de Mark Twain, nombre técnico de los pilotos que significa «marca dos sondas».

Como periodista, viajó a San Francisco, donde conoció al escritor Bret Harte, quien le animó a proseguir su carrera literaria. Empezó entonces una etapa de continuos viajes, como periodista y conferenciante, que le llevaron a Polinesia y Europa, y cuyas experiencias relató en el libro de viajes Los inocentes en el extranjero (1869), al que siguió A la brega (1872), en el que recrea sus aventuras por el Oeste.

Tras contraer matrimonio en 1870 con Olivia Langdon, se estableció en Connecticut. Seis años más tarde publicó la primera novela que le daría fama, Las aventuras de Tom Sawyer, basada en su infancia a orillas del Mississippi. Antes había escrito una novela en colaboración con C. D. Warner, La edad dorada (1873), considerada bastante mediocre.