Sin embargo, su talento literario se desplegó plenamente con Las aventuras de Huckleberry Finn (1882), obra ambientada también a orillas del Mississipi, aunque no tan autobiográfica como Tom Sawyer, y que es, sin duda, su obra maestra, e incluso una de las más destacadas de la literatura estadounidense, por la que ha sido considerado el Dickens norteamericano. Cabe destacar también Vida en el Mississippi (1883), obra que, más que una novela, es una espléndida evocación del Sur, no exenta de crítica, a raíz de su trabajo como piloto.

Con un estilo popular, lleno de humor, Mark Twain contrapone en estas obras el mundo idealizado de la infancia, inocente y a la vez pícaro, con una concepción desencantada del hombre adulto, el hombre de la era industrial, de la "edad dorada" que siguió a la guerra civil, engañado por la moralidad y la civilización. En sus obras posteriores, sin embargo, el sentido del humor y la frescura del mundo infantil evocado dejan paso a un pesimismo y a una amargura cada vez más patente, aunque expresada con ironía y sarcasmo.