El tema principal de la obra es el irremediable antagonismo existente entre las exigencias pulsionales y las restricciones impuestas por la cultura. Es decir, una contradicción entre la cultura y las pulsiones donde rige lo siguiente: mientras la cultura intenta instaurar unidades sociales cada vez mayores, restringe para ello el despliegue y la satisfacción de las pulsiones sexuales y agresivas, transformando una parte de la pulsión agresiva en sentimiento de culpa. Por eso, la cultura genera insatisfacción y sufrimiento. Mientras más se desarrolla la cultura, más crece el malestar.

Por eso, también se puede afirmar que el tema central del Malestar en la cultura es la culpa. Este planteamiento no resulta novedoso en Freud, habida cuenta de su abordaje en sus primeros escritos psicológicos.

En esta obra, sin embargo, Freud evalúa más claramente el papel cumplido en estas restricciones por las influencias interiores y exteriores, sus efectos recíprocos, la hipótesis del superyó, y la indagación y elucidación de la naturaleza del sentimiento de culpa.