Los mellizos de Nápoles comienza con la partida de Francisco de Paula Sanz y su hermana gemela, María Antonia Josefa, desde su Nápoles natal hacia Barcelona, acompañando como parte de su corte al futuro rey Carlos III, quien viajaba a España a ocupar el trono dejado vacante por la muerte sin descendencia de su medio hermano Fernando VI: «Desde la cubierta del Triunfante contemplamos en silencio la silueta de Nápoles, alzada sobre los acantilados en los que se estrellan las olas, sobria y resguardada por sus montes de escombros y bloques de travertino». Y sigue con el nombramiento de Francisco como director de la Renta del Tabaco y Naipes del Virreinato de la Plata (después llegaría a ser Superintendente General de Buenos Aires) y el viaje que lo insertaría para siempre en la historia: «La mañana límpida despidió a las fragatas Carmen y Aurora en el puerto de Cádiz, deslizándolas con buen aire hacia Montevideo».Y es ahí donde realmente comienza la novela. Estructurada en varios planos de narración, Los mellizos de Nápoles utiliza puntos de vista diferentes. Algunos capítulos, los que proporcionan todo el contexto histórico, están escritos en tercera persona omnisciente; otros, los que le otorgan al relato el tono íntimo de los detalles de carácter personal, están narrados en primera persona a través de las voces de María Josefa y de su nieta Camila de San Bruno. Y entre una y otra, la voz del mismo Francisco que aparece reflejada en los intercalados fragmentos de su diario. Es esta trilogía narrativa la que permite que la trama avance, alternando las secuencias testimoniales con las históricas, hacia un final que cierra («en unos páramos que preservarán nuestros huesos y borrarán nuestros nombres») con un esclarecedor epílogo.