Tras su lucha sin cuartel para salir de las instalaciones de investigaciones genéticas de la corporación Umbrella, los supervivientes de la unidad STARS intentan advertir al mundo acerca de la conspiración para crear terroríficas armas biológicas. Pero la conspiración no acaba ahí, como los propios STARS descubren cuando son expulsados de la organización por los mismos que los adiestraron. Los STARS de Raccoon City se ven obligados a actuar de forma clandestina, decididos a descubrir y detener los experimentos de Umbrella allí donde se produzcan. La bioquímica y médico militar Rebecca Chambers, única superviviente del equipo Bravo de Raccoon City, se une a una nueva fuerza de ataque de los STARS cuando les llega el rumor de la existencia de otro centro experimental de Umbrella. Se encuentra oculto bajo los acantilados rocosos de la Ensenada Calibán, un pueblo de Maine, donde alguien está reuniendo un ejército de zombis.