Leonardo Da Vinci, próximo a morir, hace testamento y lega todos sus bienes excepto uno: el retrato de una misteriosa mujer del que nunca se ha desprendido. Francesco Melzi, su fiel discípulo, intrigado por el destino que finalmente dará al cuadro y por el vínculo que debió existir entre el artista y la desconocida modelo, decide investigar por su cuenta. Leonardo le sorprende y decide revelarle que el retrato de Lisa Gherardini es, en realidad, su mayor logro pictórico: una imagen tridimensional y desvela a Melzi (y al lector) cómo hay que mirarlo para disfrutar de ese efecto. Leonardo irá narrando a Melzi cómo, a lo largo de los tres años de la confección del retrato, fue descubriéndose a sí mismo gracias a Lisa Gherardini; un alma gemela con quien establece un vínculo que traspasará las fronteras del espacio y del tiempo. También le revelará el secreto que Lisa custodiaba y que convulsionó su forma del ver el mundo. A la muerte de Leonardo, será Battista, su viejo criado, el encargado de dar cumplimiento a su última voluntad: entregar el retrato a quien Da Vinci ha dispuesto y hacer llegar una misteriosa carta a Lisa Gherardini. Sin embargo, será Melzi quien descubra en Roma un último secreto de Leonardo y Lisa Gherardini reflejado en las paredes del palacio de Belvedere para la eternidad.