El 30 de agosto de 1889 el editor de la revista estadounidense Lippincott?s Magazine, Joseph Marshall Stoddart, invitó a cenar a Conan Doyle en el lujoso hotel londinense Langham en compañía de Oscar Wilde. Durante la velada, Stoddart propuso a Doyle escribir un relato para su revista que no excediera las cuarenta mil palabras y por el que le pagarían cien libras. Ambos autores se comprometieron a escribir sendas novelas para la revista americana. Wilde escribiría El retrato de Dorian Gray, y Doyle El signo de los cuatro, en donde Holmes hacía su segunda aparición. En esta segunda entrega, a diferencia de la primera, Estudio en Escarlata, la acción y las investigaciones tienen lugar íntegramente en Londres ?la señorita Mary Morstan, años después de la misteriosa desaparición de su padre, oficial de infantería en Bombay, recibe anónimamente cada año una gran perla por correo, hasta que un día le llega una misiva con una cita a ciegas y decide acudir a Sherlock Holmes? e incluye una trepidante persecución fluvial a través del Támesis. Igual que en Estudio en escarlata, Doyle sigue a rajatabla las leyes esenciales del género fijadas por Poe, que, según Borges, implican un «crimen enigmático y, a primera vista, insoluble», un «investigador sedentario que lo descifra por medio de la imaginación y de la lógica», y un «amigo impersonal y un tanto borroso del investigador» que lo cuenta todo.

Esta segunda novela de Sherlock Holmes mantiene casi inmutable el esquema de la primera. En la introducción vemos que las sospechas del doctor Watson se confirman y nos presenta a Holmes coqueteando peligrosamente con la cocaína disuelta el 7%, para combatir la depresión que le produce la falta de alicientes que hagan trabajar su portentosa inteligencia. Un Holmes misógino y fatalista que no da a su vida más importancia que a un juego tentador. En esta primera parte, el único detective privado que tiene abierta consulta, como él mismo se define, da lecciones a un enfurruñado Watson sobre las diferencias entre observación y deducción. Una de ellas, relacionadas con el reloj de bolsillo de Watson, ha pasado a la galería de anécdotas famosas, que a los holmesianos les encanta divulgar. La señorita Morstan aparece así como desencadenante del misterio y como objeto de las flechas de Cupido para el Dr. Watson, que a partir de esta novela tendrá que ingeniárselas para «huir» de su esposa y acompañar a Holmes en sus pesquisas.